清末,沧州的乡下郎中喜来乐常常以奇招怪法治病救人,本与世无争,京城靖王爷的格格得了重病被太医王天和宣布为绝症,靖王爷亲信鲁正明将喜来乐拉到京城为格格治病,喜来乐用裸体熏浴法将牙关紧闭、汤水不进的格格救活,赢得靖王爷称赞,但却引起王太医切齿的嫉恨,于是千方百计对喜来乐加以谋害。喜来乐本来就恋着在沧州开饭馆的情人,年轻漂亮的寡妇 赛西施,更不愿在京城这是非之地与王太医纠缠,他几番谢绝靖王爷挽留美意,靖王爷和鲁正明用计终于将他留在京城,并把他设在沧州的“一笑堂”搬到京城来开业。在京城,喜来乐先是屡屡以偏方怪招儿疗治好各类病人的疑难杂症,令京城人大开眼界,赢得神医的美誉,后又进皇宫以妙方给珍妃瞧好了杖伤,得到皇上的赏识。这更叫嫉贤妒能的王太医寝食难安,他派人火烧了刚刚建好的“一笑堂”,听说喜来乐葬身火海,王天和不免又自,跪在菩萨面前忏悔。不料喜来乐阴差阳错的逃离了火场,王天和杀心愈切,屡屡在慈僖太后面前诬陷喜来乐,喜来乐不得不与王天和展开一番又一番的周旋较量,虽然他以自己独特的狡黠一次又一次地躲闪过王天和的暗算,但他仍苦恼不已,同是行医人,为什么如此苦苦相煎。为让喜来乐踏踏实实的呆在京城为自己瞧病,靖王爷让人把赛西施的饭馆“食为天”也搬到京城“一笑堂”对面,惹得本来就吃赛西施醋的喜来乐老婆胡氏很是烦恼,她想了种种招数整治花心的喜来乐和衷情于老公的赛西施,瞧病时妙点子不绝的喜来乐,在胡氏面前却无计可施,甘当“气管炎”的角色。本来对中医不屑一顾的德国医生史密斯,看到喜来乐奇奇怪怪但又是颇有奇效的治病法儿,目瞪口呆。而喜来乐瞅见史密斯拿着刀剪锯钳给人开膛破肚时也是瞠目结舌,这一中一西两个郎中争着吵着竟成了朋友,到后来喜来乐陷入绝境时,史密斯还真搭救了他一命。喜来乐虽然是个乡下土郎中,可也是个忧国忧民的主儿,他恨日本人在甲午海战中杀了那么多的中国人,日本公使找他瞧病,他极尽捉弄手段。中堂李鸿章找他瞧病,他却将刚刚签订了“马关条约”,割让了台湾的李鸿章着实挖苦了一通,惹得李鸿章大怒,几乎要了他的性命。喜来乐的徒弟德福为在相好的姑娘面前显白,竟穿着皇上赏给师傅的黄马褂跑到前门大街乱逛,王天和借题发挥,以欺君之罪将喜来乐师徒二人打入死牢。慌了神的胡氏只得找赛西施商量营救事宜,赛西施冒险混进顺天府大牢,让喜来乐感动得一把鼻涕一把泪,发誓只要能活着出去,就立刻将赛西施明媒正娶迎回家为妾,赛西施后又闯入刑部大堂,通过早年在沧州曾被喜来乐搭救、后科考为进士在刑部当官的田魁,将喜来乐师徒营救了出来。但是一到了胡氏面前,喜来乐怎么也不敢开口提娶赛西施为妾的事儿,这让满怀希望的赛西施十分伤感。有意于赛西施的田魁向赛西施献殷勤,赛西施赌气说要嫁给田魁,急得喜来乐百爪挠心。靖王爷出面当媒人,命令胡氏同意喜来乐取赛西施为妾,不料胡氏宁死不服,靖王爷这才领教胡氏的利害,狼狈而退。赛西施一气之下,关了饭馆,与田魁定了终身,喜来乐大为失落、伤心。
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